یکى از نکات برجسته و درخشان زندگى خدیجه داستان ازدواج او با پیغمبر (صلّى اللَّه علیه و آله و سلّم) است. بعد از آنکه شوهر اول و دوم خدیجه وفات نمودند، یک حالت استقلال و آزادى مخصوصى در آن بانوى بزرگ پیدا شد و همانند عاقل ترین و رشیدترین مردان به تجارت مى پرداخت و تن به ازدواج نمى داد. با اینکه از جهت اصالت و نجابت خانوادگى و مال و ثروت فراوان، خواستگاران زیادى داشت و حاضر بودند مهریه هاى سنگینى بدهند و با وى ازدواج کنند ولى او از قبول شوهر جداً امتناع مى ورزید. اما نکته ى جالب اینجاست که همین خدیجه اى که حاضر نبود به هیچ قیمتى، با سران و اشراف عرب و مردان ثروتمند ازدواج کند، با کمال شوق و علاقه حاضر شد با محمد که شخص یتیم و تهیدستى بود ازدواج کند. خدیجه زنى نبود که خواستگار نداشته باشد، بلکه تاریخ خبر مى دهد که خواستگاران متشخص و آبرومندى حتى از ملوک و ثروتمدان برایش مى آمدند ولى به ازدواج راضى نمى شد. اما در مورد وصلت با محمد نه تنها راضى شد بلکه خودش با کمال اصرار و علاقه پیشنهاد ازدواج نمود و مهریه اش را نیز در مال خودش قرار داد، به طورى که این موضوع اسباب سخریه و سرزنش شد.
با توجه بدین مطلب که زنها معمولاً به ثروت و تجملات زندگى خیلى علاقه دارند و نهایت آرزویشان اینست که شوهر ثروتمند و آبرومندى نصیبشان گردد تا در خانه اش به آرامش و تجمل و خوشگذرانى سرگرم باشند، به خوبى روشن مى شود که خدیجه در مورد ازدواج، اندیشه و افکار عالیترى داشته و در انتظار شوهر فوق العاده و شخصیت برجسته اى بوده است. معلوم مى شود خدیجه شوهر ثروتمند و پولدار نمى خواسته بلکه در جستجوى شخصیت برجسته ى روحانى بوده که جهانى را از گرداب بدبختى و جهالتى نجات دهد. تا ریخ به ما خبر مى دهد که خدیجه از بعض دانشمندان عصر خویش شنیده بود که محمد (صلّى اللَّه علیه و آله و سلّم) پیغمبر آخر الزمان است، و خودش بدان موضوع عقیده داشت. بعد از آن که مدتى محمد را به عنوان امین کاروان تجارت انتخاب نمود- و شاید خود این عمل یک نوع آزمایشى بوده تا بدان وسیله در پیرامون اظهارات دانشمندان آزمایش کند- و «میسره» غلام خودش را ناظر جریان سفر قرار داد، و آن غلام وقایع و حوادث شگفت آورى را از محمد براى خدیجه تعریف کرد، آن بانوى شریف و رشید، شخص مطلوب و گمشده اش را یافت. آن حضرت را احضار نمود و گفت: اى محمد من چون ترا شریف و امانتدار و خوش خلق و راستگو یافته ام، میل دارم با تو ازدواج کنم. [بحار ج 16 ص 9.] محمد صلّى اللَّه علیه و آله و سلّم قضیه را با عموها و خویشانش در میان نهاد. آنان به عنوان خواستگار نزد عموى خدیجه رفتند و مقصدشان را در ضمن خطبه اى اظهار داشتند.
عموى خدیجه که یکى از دانشمندان بود خواست پاسخ دهد ولى چون نتوانست به خوبى سخن بگوید، خود خدیجه از غایت شوق با زبان فصیح، گفت: اى عمو! شما گرچه در سخن گفتن از من سزاوارترید اما از خودم بیشتر اختیارم را ندارید سپس عرض کرد: اى محمد! خود را به تو تزویج کردم و مهرم را در مال خودم قرار دادم به عمویت بفرما براى ولیمه ى عروسى شترى بکشد. [تذکرة الخواص ص 302 بحار ج 16 ص 14.] تا ریخ مى گوید: خدیجه «ورقه» را واسطه قرار داد تا وسیله ى ازدواج با محمد (صلّى اللَّه علیه و آله و سلّم) را فراهم سازد، هنگامیکه ورقه به او بشارت داد که محمد و خویشانش را به ازدواج راضى کردم، خدیجه به پاس این خدمت بزرگ، خلعتى به وى عطا کرد که پانصد اشرفى ارزش داشت. [بحار ج 16 ص 65.] و قتى محمد (صلّى اللَّه علیه و آله و سلّم) خواست از خانه خارج شود خدیجه عرض کرد: این خانه، خانه ى تو و من کنیز تو هستم، هر وقت خواستى به سراى خویش درآى. [سفینةالبحار ج 1 ص 379.] این ازدواج براى پیغمبر اکرم خیلى ارزش داشت، زیرا از یک طرف فقیر و تهیدست بود و به همین علت یا علل دیگر تا سن بیست و پنج سالگى نتوانست ازدواج کند. از طرف دیگر بى خانمان و تنها بود و احساس تنهایى مى کرد و بوسیله ى این ازدواج مبارک، هم نیازمندیش برطرف شد و هم یار و غمگسار و مشاور خوبى پیدا کرد.